李金科医生的科普号

2015年中国慢性乙肝防治指南对于慢性肝炎抗病毒适应症总结如下：根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件(1)HBV DNA水平：HBeAg 阳性患者，HBV DNA ≥20000 IU/mL（相当于105拷贝/ml）；HBeAg阴性患者，HBV DNA ≥2000IU/mL（相当于104拷贝/m l）；(2)ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN；对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：(1)存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。(2)ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)；(3)ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。(4)存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。 特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。

5. 特殊人群抗病毒治疗推荐意见推荐意见 12：经过规范的普通 IFN-(或 PegIFN-(治疗无应答的患者，可以选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗（A1）。推荐意见 13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查 HBsAg、抗-HBc 和 HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理，包括预防性抗病毒治疗和临床监测（A1）。推荐意见 14：对于 HBV 合并 HIV 感染者，若 CD4+T 淋巴细胞 ≤ 500/μl 时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始 ART，优先选用 TDF 加 LAM，或 TDF 加 FTC（A1）。推荐意见 15：对 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用 NAs 抗病毒治疗，建议选择 ETV 或 TDF（A1）。推荐意见 16：对 HBV DNA 阳性的 HCC 患者建议应用 NAs 病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。推荐意见 17：对于移植前患者 HBV DNA 不可测的 HBV 再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用 HBIG（B1）。对于移植肝 HBV 再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为核苷（酸）类似物联合低剂量 HBIG，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量 HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。推荐意见 18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT 轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗（A1）。推荐意见 19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠 B 级药物 (替比夫定或替诺福韦) 或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠（A1）。推荐意见 20：为进一步减少 HBV 母婴传播，妊娠中后期 HBV DNA 载量大于 2×106IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第 28 周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定，建议于产后 1-3 个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。推荐意见 21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1 岁以上儿童可考虑 IFN-α治疗。2 岁以上可选用恩替卡韦治疗，12 岁以上可选用替诺福韦治疗 (A1)。推荐意见 22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB 患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的 CHB 患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗（B1）。

2015 新版指南推荐意见：1. 预防推荐意见 1：对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早（最好在出生后 12 h）注射 HBIG，剂量应 ≥ 100IU，同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；推荐意见 2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 10 μg 重组酵母或 20 μg 重组 CHO 乙型肝炎疫苗（A1）；推荐意见 3：新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳（B1）；推荐意见 4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如 60 μg）和次数；对 3 针免疫程序无应答者可再接种 1 针 60 μg 或 3 针 20 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第 2 次接种乙型肝炎疫苗后 1~2 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种 1 针 60 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。2. 治疗——HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者推荐意见 5：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。推荐意见 6：核苷（酸）类药物：建议总疗程至少 4 年，在达到 HBVDNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少 3 年（每隔 6 个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。推荐意见 7：普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为 1 年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型 A 型和 D 型患者，若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生 HBsAg 定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值 97%-100%）。对于基因型 B 型和 C 型患者，若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗，HBsAg 定量仍大于 20,000IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值 92%-98%）。无论哪种基因型，若经过 24 周治疗 HBsAg 定量仍大于 20,000IU/mL，建议停止治疗。（B1）。3. 治疗——HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者推荐意见 8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。推荐意见 9：核苷（酸）类似物：建议治疗达到 HBsAg 消失且 HBV DNA 检测不到，再巩固治疗 1 年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。推荐意见 10：干扰素类：推荐疗程 1 年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过 12 周聚乙二醇干扰素治疗未发生 HBsAg 定量的下降，且 HBV DNA 较基线下降<2log< span="">，建议停止治疗 (阴性预测值 97%-100%)（B1）。4. 治疗——代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者推荐意见 11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN（A1）。IFN 有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）。

特殊人群抗病毒治疗推荐意见新指南对特殊人群的抗病毒推荐意见更为详尽，尤其是妊娠情况的处理及儿童的抗病毒治疗。1. 对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者，新指南根据引起 HBV 再激活可能性大小，将免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，结合 HBsAg、抗-HBc 状态进行预防性抗病毒治疗的推荐，不再推荐拉米夫定等高耐药药物，而直接建议选用强效低耐药的 ETV 或 TDF 治疗。2.HBV 合并 HCV 的治疗原则与 2010 版相同，对 HCV RNA 和 HBV DNA 均可检出，而 PegIFN 治疗下 HBV DNA 下降不理想时，建议加用 ETV 或 TDF 治疗；或换用抗 HCV 直接作用抗病毒药物并加用 ETV 或 TDF 治疗。3. 对于 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性的急性、亚急性肝衰竭，新版指南建议尽早抗病毒治疗。对于慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要 HBV DNA 阳性就应抗病毒治疗，药物选择建议为 ETV 或 TDF。4. 对肝移植患者，2010 版指南推荐为最好于肝移植术前 1-3 个月开始服用拉米夫定，而新指南推荐尽早使用抑制 HBV 作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。根据移植肝 HBV 再感染风险确定术后是否联合使用 HBIG。5. 新指南对妊娠相关情况处理的推荐更加详细，特别增加了妊娠中后期如果检测 HBV DNA 载量大于 2×106IU/ml，可于妊娠第 24-28 周开始给予 TDF、LDT 或 LAM 治疗，以减少母婴传播。建议于产后 1-3 个月停药，停药后可以母乳喂养。6. 指南还提到了男性抗病毒治疗患者的生育问题，应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后 6 个月方可考虑生育；应用 NAs 抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明 NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。7. 儿童的抗病毒治疗：在充分知情同意的基础上，1 岁以上儿童可考虑 IFN-α治疗，2-11 岁也可选用 ETV 治疗，12-17 岁可选用 ETV 或 TDF 治疗，并参照美国 FDA 和 WHO 推荐意见给出推荐剂量。8. 肾损害患者的推荐：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB 患者，应尽可能避免应用 ADV 或 TDF。对于存在肾损害风险的 CHB 患者，推荐使用 LDT 或 ETV 治疗。最后，新指南删去了原有的抗炎、保肝、抗纤维化治疗等部分，并提出一系列待解决的问题，为今后的研究指明了方向。

(function ($) { var i = 0, j = 0; $('#j_set_fts').delegate('.f1, .f3', 'click', function () { if ($(this).hasClass('f1')) { i++; } if ($(this).hasClass('f3')) { j++; } }); })(jQuery)2015 年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会刚刚在北京落下帷幕，此次大会发布了一系列肝病诊断和治疗指南，其中中国慢性乙型肝炎防治指南无疑备受瞩目。新指南的具体框架和新亮点到底有哪些呢？下面就为大家简单介绍一下：流行病学：更新了我国流行数据：2014 年全国 1-29 岁人群乙型肝血清流行病学调查结果显示，1-4 岁、5-14 岁和 15-29 岁人群 HBsAg 流行率分别为 0.32%、0.94% 和 4.38%。预防：明确推荐对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早（最好在出生后 12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应 ≥ 100IU，同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗。病原学：补充了肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白 (NTCP) 是 HBV 感染所需的细胞受体这一重要研究成果。自然史及发病机制完善乙肝自然史认识：HBsAg 消失后，少数患者肝脏中仍可检测出 cccDNA，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。此外，对慢乙肝发展为肝硬化及肝细胞癌的发生率及危险因素的描述也更加系统、详尽。新指南还加入发病机制部分，从固有免疫和 HBV 特异性免疫两方面简要阐述了免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。实验室检查血清学检查方面强调了乙肝标志物抗-HBc、HBsAg 定量等对疗效及预后的预测价值。生化检查部分则补充介绍了γ-谷氨酰转肽酶、血清碱性磷酸酶、总胆汁酸、维生素 K 缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白的特点及应用。肝纤维化非侵袭性诊断新指南突出强调肝纤维化非侵袭性诊断，不仅对瞬时弹性成像技术结果判读进行了更详尽的描述，还新增了 APRI 评分和 FIB-4 指数的介绍。影像学诊断简要列举了超声、CT 和磁共振成像（MRI）等用于肝脏病变检查的优劣和特点。病理学诊断新版指南对慢乙肝的病理特征描述更详细，并首次推荐采用国际上常用的 METAVIR73 评分系统，进行慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，建议采用 Laennec 评分系统进行肝硬化评价。临床诊断慢性 HBV 携带者、HBeAg 阳性、阴性慢乙肝、非活动性 HBsAg 携带者等诊断基本同前，仅对隐匿性慢性乙型肝炎的诊断进行了补充：诊断主要通过 HBVDNA 检测，有时需采用多区段套式 PCR 辅以测序确认，可能会存在一定程度的漏检。新指南对乙肝肝硬化的诊断描述也更加系统详尽，除按代偿期及失代偿期划分外，还描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况，以更准确的预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险。治疗目标明确提出理想的终点（停药后 HBsAg 持久消失）、满意的终点（停药后持久病毒学应答、HBeAg、ALT 复常和 HBeAg 血清学转换）、基本的终点（抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答）。特别提出在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有 ALT 复常和肝脏组织学的改善。抗病毒治疗的适应症抗病毒治疗主要根据血清 HBV DNA 水平、血清 ALT 和肝脏疾病严重程度决定。特别强调动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对 HBeAg 阳性患者，发现 ALT 水平升高后，建议观察 3-6 个月，如未发生自发性 HBeAg 血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。更新要点：治疗前对于 HBeAg 阳性、ALT 升高患者，先观察 3-6 月再决定是否治疗；持续 HBV DNA 阳性、达不到治疗标准，观察年龄缩小到大于 30 岁；持续 HBV 阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗。干扰素α治疗长效干扰素在 HBeAg 血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，目前不推荐延长干扰素治疗疗程。指南增加了 PegIFN-α与核苷和核苷酸类药物（NAs）联合或序贯治疗的研究进展，提出使用 NAs 降低病毒载量后联合或序贯 PegIFN-α的方案，较 NAs 单药在 HBeAg 血清学转换及 HBsAg 下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估。此外，新指南还对干扰素就治疗前及治疗过程中的疗效预测因素，分别 HBeAg 阳性和阴性慢乙肝进行了清晰阐述。对治疗过程中考虑应答不佳的患者，建议停药。NAs 治疗和监测在五种核苷（酸）类似物的介绍中，将恩替卡韦、替诺福韦酯放在前两位，并在明确作为一线药物推荐为治疗首选。新指南就五种药物对 HBeAg 阳性和阴性慢乙肝的短期、长期疗效分别以表格形式归纳，一目了然。尤其纳入替诺福韦酯长达八年的研究结果，接近 100% 的病毒学应答和零耐药使其成为当之无愧的一线药物，但长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。新指南强调应用 NAs 治疗慢性乙型肝炎，首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。2010 版指南已提出 NAs 治疗慢性乙型肝炎路线图概念，但当时缺乏前瞻性临床研究验证，未明确推荐。新指南根据国内外优化治疗的研究结果，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据 HBVDNA 监测结果给予优化治疗。对 NAs 不良反应的描述中，新指南更加具体细致：肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）。此外，新指南对 NAs 耐药挽救治疗方案以表格形式呈现，简洁清晰。抗病毒治疗推荐意见及随访管理无论是 HBeAg 阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。该指南推荐的 NAs 药物治疗时间大为延长，HBeAg 阳性患者 NAs 治疗总疗程建议 4 年以上。而 HBeAg 阴性患者除 HBVDNA 检测不到外，还要求 HBsAg 消失，再巩固治疗 1 年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药。2010 版指南虽具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整，但无详细推荐。而新指南明确了 HBeAg 阳性及阴性慢乙肝干扰素治疗早期应答不佳时的停药指征。指南对肝硬化患者抗病毒指征表述更加简洁：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯。IFN-α有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。在患者的随访管理方面，新指南以管理流程图和表格的形式对患者及携带者管理进行了规范，为临床医生提供方便。

第一把斧——联合免疫 1.如何怎么联合？ 联合免疫常规适用于乙肝表面抗原阳性产妇的新生儿。用到2种药物，一是出生后24小时内注射100~200 U的高效价免疫球蛋白（HBIG）+10 μg重组酵母乙肝疫苗，二是乙肝疫苗，在1个月和6个月时分别再注射1次乙肝疫苗。 其中HBIG与乙肝疫苗必须注射在不同的部位，因为注射在相同的部位会有综合的作用。 2.如何判免疫阻断是否成功？ 判断一：3个月龄时，抽取新生儿静脉血，如果新生儿静脉血表面抗原和HBV病毒的DNA均阴性，可以确定成功。如果2个指标任何一个为阳性，经进一步处理、干预，可能还有机会成功。 判断二：7个月龄时复查，如果HBcAb明显下降，HBsAb上升明显（最好100 mIU/ml以上），并且HBV-DNA转阴，则母婴阻断成功。 而如果这时HBV-DNA>104，基本可以宣布母婴阻断失败。若HBV-DNA<103，后面经过干预还有机会阻断成功，可以等到出生18个月复查，但机会比较小。< p=""> 判断三：12个月龄时，如果表面抗原或HBV-DNA阳性，通常提示失败。经进一步处理，仍有很少的机会可能成功。如果均阴性，可以明确阻断成功。 18个月龄，如果表抗原或者HBV-DNA阳性，可以完全确定失败。如果均为阴性，则确定阻断成功。后面再进行干预，就基本无效了。 通常情况下，蒋教授所在公卫中心进行新生儿随访一般到18个月，有的孩子则需要随访到10岁。 3.HBIG有何特点？ HBIG是被动免疫，20分钟起效，保护作用有赖于足够的剂量，我院使用剂量200 IU，国家推荐用量100~200 IU。 刚出生的婴儿对乙肝病毒没有任何抵抗力，给予外源性保护性抗体的时间拖得越久，病毒侵犯肝脏的机会就越大！国家要求24小时内，很多指南要求出生12小时内进行注射——其实越早越好。公卫中心不允许超过2小时。 HBIG的半衰期是25天，经过一定时间，有些孩子抗体不足时，则需要加强。 4. 哪些情况下需要加强？如何加强被动免疫呢？ 只要产妇HBV-DNA、HBsAg、HBeAg中任何一项阳性，孩子出生后经冲洗羊水、母亲血液及阴道分泌物后，抽取静脉血，检查HBV-DNA、HBsAg。 如果新生儿静脉血HBV-DNA、HBsAg有任何一项阳性，则需要在出生后2周加强HBIG 200 IU。经过2周再次复查HBV-DNA、HBsAg。公卫中心一律抽取静脉血，不抽取脐血，因为发现抽取脐血与静脉血结果不同，所以选择静脉血。 如果HBsAg仍为阳性，并且HBV-DNA有明显下降，则再次肌注HBIG 200 IU。如果3个月龄时HBV-DNA和脐血浓度相比没有明显下降或者继续升高，预示孩子很可能被感染，母婴阻断成功的可能性已很小，再次肌注HBIG意义不大。 5.乙肝疫苗有何特点？ 乙肝疫苗是刺激孩子产生主动免疫，这种保护力一旦形成，至少可以持续10~15年，有的人认为可以终身。乙肝疫苗刺激机体自身不断产生保护性抗体，一般1个月左右就可以产生，但是量比较少，随着时间的推移，浓度越来越高，最终达到10~100 mIU/ml以上，形成对乙肝病毒的免疫。 如何确定主动免疫是否成功？可以等到出生7个月时，如HBsAb大于100 mIU/ml，主动免疫成功。如果小于10 mIU/ml，表示机体对乙肝病毒免疫力不足，需要再次加强注射乙肝疫苗。一般需要再次按照0、1、6方案注射3次乙肝疫苗，并且相应随访，根据相应结果进行处理。 如果HBsAb浓度介于10~100 mIU/ml之间，安全起见，建议加强注射1支乙肝疫苗。 第二把斧——孕晚期抗病毒治疗 联合免疫治疗方法目前还是会有2%~5%的阻断失败率，为了提高阻断成功率，这时候就需要我们的第二把斧——孕期抗病毒治疗。 如果产妇HBV-DNA小于105cope/ml者，则不需要抗病毒治疗。若HBV-DNA大于107cope/ml者，推荐怀孕28周开始口服替比夫定或替诺福韦（最迟不要晚于妊娠34周），并结合联合免疫，母婴阻断成功率能达99%以上。 孕期抗病毒治疗期间，如果患者处于免疫耐受期，可以在产后即可或者1个月到42天停药。产妇必须在停药后1个月、3个月及半年时检测肝功能、乙肝两对半和病毒载量。免疫激活期的患者，必须请肝炎专家会诊，经严格评估后停药。 目前这两把斧能帮我们成功阻断大部分的乙肝母婴传播，但是仍有许多阻断失败的病例值得我们去反思、总结失败原因和失败特点。在这些总结和反思中，相信我们终有一天能找到完全阻断乙肝母婴传播的第三把斧，让更多的家庭拥有健康快乐的宝宝。

赵新我国是病毒型肝炎的高发区。据统计,全世界HbsAg携带者约3.5亿,其中我国约1.2亿,慢性乙型肝炎病人约3000万。作为一种传染病,乙型肝炎病毒（HBV）感染者中,约25%最终将死于重症慢性肝病、肝硬化及肝癌。因此,学者们对乙型肝炎的治疗尤为关注。自1979年测定了HBV全基因序列以来,很多学者在研究乙型肝炎的抗病毒治疗。目前公认干扰素（INF）是治疗乙型肝炎的有效的药物之一,但其疗效却受多方面因素影响。例如在临床常用的干扰素α治疗乙型肝炎的总有效率只有30-40%,而且不良反应多,价格昂贵。所以,对干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的影响因素的研究就显得非常有价值。近几年的研究结果表明主要有以下几方面影响因素： 1 宿主方面 1.1 年龄及性别 干扰素对不同病人的效果是否相同,范公忍[1]等对71例慢性乙型肝炎患者进行分析,男性患者47例,女性24例,完全应答者男性23例,女性15例,应答率分别为48.9%和62.5%,有统计学意义。45岁的患者28例,完全应答21例；45岁的43例,完全应答17例,应答率分别为75%和39.5%,有统计学意义。结果表明,女性患者和年龄小于45岁者应用干扰素效果较好。 1.2 血HBV-DNA含量 吴虹[2]等对HBVDNA含量与干扰素疗效之间的关系进行研究。200例慢性乙型肝炎患者分为2组,A组HBVDNA≥107IU/ml的101例,B组HBVDNA＜107IU/ml的99例。所有患者无干扰素禁忌,干扰素用法用量相同,疗程12个月,治疗期间定期反复检测HBV-DNA水平。在治疗结束时,A组和B组的治愈率、好转率、无效率分别为18%、28%、55%和38%、44%、17%。结果表明在治疗前HBV低水平复制者的反应性明显优于高水平复制者,治疗过程中,病毒复制水平下降迅速者效果较好。而且治疗结束后,采用PCR定量检测,HBV-DNA完全转阴者,则可能不再复发,而HBV-DNA在治疗结束后保持较低水平者则很可能反跳。所以在干扰素治疗慢性乙型肝炎时动态检测HBV-DNA水平不仅对制定合理的治疗方案,减轻患者负担有意义,而且还可以决定是否需要缩短或延长疗程或停止治疗[3]。 1.3 肝脏病理学 杨正德[4]等观察43例慢性乙型肝炎病人治疗前的肝脏病理学改变及治疗6个月后疗效结果分析认为干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效在一定范围内与肝炎症程度呈正相关,而与肝纤维化程度呈负相关。肝炎症程度在G0～G4应答率分别为0%、0%、37.5%、81.0%和0%,纤维化分期在S0～S4应答率分别为100%、72.2%、46.7%、14.3%和0%。结果显示,当肝炎症程度在G2～G3,纤维化分期低于S2时,应答率较高。 1.4 CD4+T淋巴细胞 王灿[5]等对54例不同亚型的CD4+T淋巴细胞在干扰素抗乙肝病毒中的作用做了研究。治疗前及治疗6个月后血清辅助性T淋巴细胞（Th）1、2、17分泌的主要细胞因子IFN-γ、白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素17（IL-17）的水平,同时根据应答不同分为完全应答组、部分应答组和无应答组。结果表明,经IFN-α治疗后,IL-4水平显著下降,IFN-γ水平呈现上升趋势,IL-17整体水平也下降。在结果中,完全应答组IFN-γ、IL-4、IL-17这3中细胞因子变化比部分应答组和无应答组明显。治疗前后完全应答组患者的IL-4水平较部分应答组显著低下,而IL-17水平却较无应答组显著低下。这提示在治疗前具有较低IL-4和IL-17水平的患者可能疗效较好。治疗中IFN-γ/ IL-4和IFN-γ/ IL-17比值变化可能预测干扰素α疗效。总之在治疗过程中监测Th1、Th2、Th17这3种细胞对预测疗效可能发挥重要作用。 1.5 HbsAg定量监测 陈复娟[6]对48例乙型肝炎患者均用聚乙二醇干扰素α2a治疗,疗程12个月；并动态定量监测HbsAg水平的变化。监测点为基线、3个月、6个月和12个月。根据HbsAg下降状态与频率将患者分为4组：持续下降组,4次监测点HbsAg水平均下降；延迟下降组,基线至6个月HbsAg水平始终无下降,6至12个月HbsAg水平下降；下降停滞组,基线至6个月HbsAg水平下降,6至12个月HbsAg水平无下降；无下降组,从始至终均无下降。48例患者中HbsAg持续下降者5例,延迟下降者8例,下降停滞者3例,无下降者12例。持续下降组中3个月时HbsAg转阴的5例患者到治疗12个月时有4例出现抗-Hbs,本组最终病毒应答率最好。延迟下降组将疗程由12个月延长至36个月时,患者HbsAg阴转率、HbeAg/抗-Hbe血清转换率和HBVDNA阴转率均显著改善,即病毒学应答率有所提高。下降停滞组治疗12个月时仅1例出现HBVDNA阴转,延长疗程至36个月也无病毒学应答率的提高,而且停药之后6个月时复发。无下降组中始终无病毒学应答。由此可见,HbsAg早期持续下降和治疗后病毒学应答率有关,与HbsAg阴转率、HbeAg/抗-Hbe血清转换率也相关。总之,在治疗过程中动态定量监测HbsAg水平及病毒学应答关系可以决定患者治疗中是否应答,从而及时调整治疗方案。 1.6 HLA-DRB1等位基因 李玮[7]选择45例慢性乙型肝炎患者用聚合酶链反应-序列特异性引物的方法对患者HLA-Ⅱ类抗原DRB1*07进行等位基因检测。这45例患者均应用IFN-α治疗6个月。结果45例患者中32例应答,占71.1%,13例无应答,占28.9%.其中应答组检出HLA-DRB1*07基因7例,其余25例无HLA-DRB1*07基因；无应答组检出HLA-DRB1*07基因7例,其余6例无HLA-DRB1*07基因。两组差异有统计学意义,说明治疗前检测患者HLA-DRB1等位基因有利于合理的选择病例及对干扰素疗效的判断。 1.7 雌激素受体α基因PvuⅡ多态性 有报道雌激素可以抑制HBV复制,在慢性肝病进展中起保护作用[8],而雌激素的作用需要通过与其受体结合才能发挥,雌激素受体α基因多态性位点[9]可对雌激素受体的水平产生影响。因此,张婷婷等[10]对雌激素受体α基因PvuⅡ多他们对100例首次接受干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者外周血雌激素受体α基因PvuⅡ进行检测,成功鉴别出PP、Pp、pp三个基因型。三种基因型的早期病毒学应答率分别为PP基因型70.8%,Pp基因型40.0%,pp基因型37.2%,差异有统计学意义（P<0.05）,但早期联合应答率和早期hbeag阴转率在三种基因型间的差异却无统计学意义。说明雌激素受体α基因pvuⅱ多态性检测可能预测干扰素治疗慢性乙肝的疗效。 2 病毒方面 2.1 病毒基因型 乙型肝炎病毒分为A～H8个基因型,基因型分布呈明显的地区性差异,我国主要为B、C、D型。研究显示,乙型肝炎病毒基因型与干扰素的疗效有一定相关性。肖扬等[11]对966例乙型肝炎患者进行基因分型,B型占20.5%,C型占66.5%,B/C混合型占11.1%,D型占1.9%,最终接受干扰素治疗者共129例,B型42例,C型57例,B/C混合型30例。治疗结束时,HBVDNA阴转率分别为50%、31.2%、23.3%,HbeAg阴转率分别为50%、29.8%、16.7%,ALT复常率分别为,69%、66.7%、56.7%,综合应答率分别为42.9%,28.1%,16.7%。B型乙型肝炎患者各项指标及综合应答率均明显优于C型和B/C混合型。 2.2 病毒基因变异 近年来,对于乙型肝炎病毒基因变异的研究也逐渐增多。以前有人认为,具有位于X基因的基本c区启动子（BCP）变异的病人对干扰素有较好的应答。龚启明[12]等用PCR产物直接测序法对干扰素治疗前的病人血清HBVDNA进行序列分析,从而观察基因多位点变异与干扰素疗效间的关系。结果提示,出现T1762A1764 双重突变者对干扰素应答较好,A1896突变者对干扰素的应答有差异,与是否伴有c区淋巴细胞表位变异有关。 3 干扰素方面 3.1 干扰素抗体 一般认为,干扰素抗体一旦产生直接降低其疗效。陈慧[13]对不同亚型干扰素对乙型肝炎的疗效做了研究,78例乙型肝炎患者中20例用INFα2b治疗,36例用INFα1b治疗,22例用INFα1a治疗,其干扰素抗体产生率分别为20%、27.7%、31.7%。不同亚型间检出率无显著性差异,不同亚型IFN抗病毒作用亦无显著性差异。但21例抗体阳性者2例HBVDNA、HbeAg阴转；57例抗体阴性者14例HBVDNA、HbeAg阴转。两者差异显著（P<0.05）,说明干扰素抗体的产生对其疗效有影响。 3.2 干扰素剂量 祝绍俊等[14]对不同剂量干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效做了比较。他们将158例乙型肝炎患者中,治疗组89例随机分为四组：A组3MU,3个月,n=37,B组3MU,6个月,n=28,C组5MU,3个月,n=15,D组5MU,6个月,n=9, 69例为对照组E,不用干扰素,治疗组均用INFα2b2b,用法相同。治疗结束时,A～E组ALT复常率分别为54%、65%、73%、78%、64%；HbsAg阴转率分别为8%、9%、13%、11%、2%；HbeAg阴转率分别为43%、56%、60%、78%、12%；HBVDNA阴转率分别为43%、61%、67%、78%、13%,结果显示,大剂量和长疗程使用干扰素效果较好。 随着分子生物学和DNA重组技术的迅速发展,为干扰素的大量生产提供了新方向,同时对干扰素在临床上的应用提供了基础。干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果受多方面因素的影响。目前研究较多的较明确的影响因素有性别、ALT水平、HBVDNA含量、剂量、组织病理学改变等,但还有一些如基因变异、宿主血清铁蛋白浓度、IFN-α和IFN-β受体表达水平等还有待进一步研究探讨。而且,目前发表的文献多为单因素分析同时有些还缺乏严谨的设计,只是些总结性、经验性的报道。因此研究干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的影响因素时筛选范围应进一步扩大,而且尽可能进行多因素分析。其实研究干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的影响因素的意义并不仅仅在于提高疗效节约成本,更重要是能通过预测指标的筛选,来进一步探讨干扰素无应答的原因及设计出更科学更合理的治疗方案。参 考 文 献[1]范公忍,熊锦华,邹光惠等.乙型肝炎病毒载量与干扰素治疗效果的相关性研究[J].肝脏,2003,8（3）：29-30.[2]吴虹,李钧.HBV-DNA定量分析干扰素治疗慢性乙型肝炎临床效果[J].生物医学工程与临床,2008,12（1）：67-70.[3]Janssen HL, Schalm SW, Berk L, et al. 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干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新)《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展，复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南，对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改，最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。宜昌市第三人民医院肝病科李文勇一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题1． 对干扰素作用的基本认识：慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史，干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程，积累了丰富的经验。以往研究已经证实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清学转换率较高，停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后，减少肝硬化和肝细胞癌的发生率，提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足，如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示，聚乙二醇干扰素a-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清学转换率。聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率，接受聚乙二醇干扰素a-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg消失或血清学转换。另一项欧洲的研究中，266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素a-2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg阴转率相同，HBsAg阴转率为7％，患者的持久应答率相等。这些研究结果提示，聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBV DNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚至HBsAg消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，两种治疗方法具有互补性，如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法仍可有效。因此，对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择，见建议1。2．干扰素应用中的个体化治疗：我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等，是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同，如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等，患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同，按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此，在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要，尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比，患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂，根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同，更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。关于干扰素的个体化治疗，见建议2。3．治疗对象选择：关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证，已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素a-2a作为优先选择的药物之一。 一般认为，相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示，聚乙二醇干扰素a-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时，ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清学转换率达41％，HBV DNA≤9．07 lg拷贝／mL患者达53％。HBeAg血清学转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清学转换者达86％，HBVDNA(1×105拷贝／mL的患者达80％L9J。聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年，HBsAg消失者达8％。HBeAg血清学转换、HBsAg消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点，是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象，见建议3。4．治疗时机把握：已经公认，免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平(如2×ULN，甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝／mL以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险。因此，我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2～10)×ULN是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。换言之，ALT水平正常或轻度升高(<2×uln)患者经干扰素治疗的应答率较低；alt明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强，治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题，也是指南中尚未重点涉及到的问题。关于ALT(1～2)×ULN或ALT>lO×ULN患者的干扰素治疗问题，见建议4。5．基本剂量和疗程及个体化调整：我国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素ct-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180ug，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不一定相同，针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者个体化剂量调整时，主要根据患者对药物的耐受情况，特别是根据全身不良反应或外周血WBC总数和中性粒细胞计数、PLT计数下降情况短时间下调剂量，或者适当延长注射间隔时间，包括暂停用药，同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者，维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素a-2a的推荐疗程是1年，这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBV DNA明显下降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或未出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时，应全面综合评价，包括治疗时间是否充足、是否做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。关于聚乙二醇干扰素a-2a的基本剂量和疗程的个体化调整，见建议5。6．治疗过程中的监测、随访和处理：慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况，值得关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中的定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中HBV DNA或HBeAg检测的动态变化来认识和处理ALT的变化等。在实施干扰素治疗前，应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估，要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于l临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应进行包括不良反应和疗效指标的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间，最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量检测，应特别关注动态变化。ALT水平明显升高时应密切观察，基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的ALT水平升高，应正确认识，要结合HBV DNA水平的变化来分析，要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的ALT升高不宜轻易单纯采用“降酶”治疗，以免影响观察疗效。一般来说，发生应答的患者最先出现HBV DNA下降，同时伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是疗效监测中的重要指标，应密切监测，明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同，早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月，甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应在继续治疗的过程中更加密切观察，关注HBV DNA的动态变化，关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中HBV DNA下降，继续治疗时又再次上升1个lg以上，应及时复查，排除检测误差者可能提示治疗失败，应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者，应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理，见建议6。7．疗效预测指标及时间节点：目前已经公认，慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗，但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此，在尽可能短的有限时问内预测长期治疗的效果至关重要，是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展，为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素(聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物，预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、HBsAg定量变化。预测时间节点主要是治疗后3～6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷(酸)类似物的耐药发生率。有研究结果表明，治疗早期的HBV DNA下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用，预测时间节点以治疗后6个月较适合，但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期HBeAg或HBsAg定量变化与治疗结束后持续应答的关系，但总体上来说，慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的疗效预测准确性高，特别是对于持续应答的阳性预测率不够高；在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早，所以进行疗效预测时应重视HBeAg或HBsAg定量或半定量变化，并结合其他指标进行综合判断。关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测，见建议7。8．HBeAg或HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题：抗病毒治疗过程中HBeAg或HBsAg水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道，聚乙二醇干扰素a-2a治疗271例HBeAg阳性患者48周，同时连续检测HBeAg效价，结果显示12周或24周的HBeAg效价变化结果可预测治疗结束后24周的持续HBeAg血清学转换发生率。HBeAg效价持续下降患者的持续HBeAg血清学转换发生率较高。治疗24周时患者的HBeAg效价如仍≥100 PEIU／mL，则持续HBeAg血清学转换率仅为4％，24周阴性预测值为96％，超过了同期HBV DNA水平大于9 lg的阴性预测值(86％)。治疗24周时患者的HBeAg效价≤10 PEIU／mL，有52％可获得持续HBeAg血清学转换。2009年欧洲肝病研究学会年会报道的另一项研究结果提示，聚乙二醇干扰素a-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者过程中，HBsAg定量变化也与治疗结束后的持续HBeAg血清学转换率及HBsAg消失发生率有关。治疗24周时，HBsAg为1500 IU／mL的患者在结束治疗后随访1年的持续HBeAg血清学转换率为51％，HBsAg消失率为12％。HBeAg阴性患者在抗病毒治疗过程中血清HBsAg定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为，HBeAg阴性患者预测HBsAg消失更有临床价值，尽管HBeAg阴性患者的治疗终点尚未确定，但有认为是HBsAg消失。有几项临床试验观察了血清HBsAg定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素a-2a治疗48例HBeng阴性患者，仅在持续病毒学应答(SVR)患者中有HBsAg定量下降E133。治疗12周、24周、48周患者HBsAg定量分别下降(0．84-0．5)、(1．54-0．6)、(2．1士1．2)lg IU／mL。治疗12周和24周时血清HBsAg定量分别下降0．5和1 lgIU／mL的患者有较高的SVR预测率。12周阴性预测率为90％、阳性预测率为89％，24周阴性预测率为97％、阳性预测率为92％。另一项对386例HBeAg阴性患者研究中，于治疗前、治疗结束(48周)、随访6个月(72周)分别定量检测血清HBsAg定量。聚乙二醇干扰素a-2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg定量明显下降，治疗结束时分别下降0．71和0．67 lg IU／mL，此时的HBsAg水平对治疗结束后6个月的HBV DNA小于400拷贝／mL有预测作用。治疗结束时HBsAg定量小于10 IU／mL或治疗期间HBsAg定量下降大于1 lg IU／mL，与治疗后随访3年的持久HBsAg消失显著相关。但治疗结束时HBVDNA水平不是预测持续应答的指标。以上研究结果提示，根据不同患者在治疗过程中的HBeAg效价或HBsAg水平变化可以预测持续应答率发生情况，并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗患者根据治疗期间HBeAg效价或HBsAg水平变化来调整治疗方案，见建议8。9．根据治疗应答指导治疗(RGT)及联合治疗问题：根据治疗RGT是当前备受关注的热点话题，是实施优化治疗的措施之一。根据RGT原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比，在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出，对于获得完全早期病毒学应答(complete EVR)的患者治疗48周，获得部分早期病毒学应答(partial EVR)的患者延长治疗至72周，无早期病毒学应答(no EVR)的患者停药，改用其他治疗方法。这实质上是根据RGT调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答，并根据早期治疗应答调整治疗方案，实际上也是运用RGT的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是RGT的概念。对未获得早期完全应答患者调整治疗方法可采用联合用药治疗。干扰素联合核苷(酸)类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为两者联合应具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用，但并没有在临床研究中得到广泛证实，也没有研究证实两者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因，其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示，聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者52周，治疗结束时的HBeAg血清学转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此，当干扰素治疗一段时间，如24周仍无明显的HBeAg或HBsAg水平下降或仍无明显病毒学应答，在考虑调整治疗方案时，联合核苷(酸)类似物就成为首选。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究，如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者，未证实能提高持续应答率；聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中断研究；聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示，可能降低肝细胞内共价闭合环状(cccDNA)水平，提高HBsAg消失率，为实现较高治疗目标带来希望。我国最近进行了一项聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的研究，尚未公布相关研究结果。因此，根据RGT的原则，当干扰素治疗12周至24周，仍未获得病毒学应答或血清学指标应答，可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷(酸)类似物治疗。关于干扰素治疗过程中根据RGT原则的联合治疗，见建议9。10．主要不良反应及认识、预防和处理：干扰素的不良反应较常见，发生率较高。有些患者不良反应较严重，是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医师和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理，我国《指南》中有明确阐述，对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规改变。关于流感样症状，诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应，医师和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理，很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血WBC(中性粒细胞)和PLT减少现象，临床医师会更多关注和担忧，是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关，应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或PLT的下降幅度和速度，对于PLT下降速度较快的患者应关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍，并及时妥善处理。有些不良反应尽管发生率并不高，但可能引起较严重后果，应密切关注，谨慎处理。如精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等，有关处理原则在我国《指南》中有明确阐述，临床医师应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施，对于意外发生又不愿终止妊娠的患者，妊娠期间应停用干扰素，可改用拉米夫定继续抗病毒治疗。关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，见建议10。二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医师防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范，《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则，是对《指南》的细化和补充，目的是为了提高临床医师的可操作性。建议1：对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应首先考虑追求更高的治疗目标，优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗，对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。建议2：在使用干扰素治疗时应实施个体化治疗方案，根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等，在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程，必要时可根据患者早期应答情况考虑是否改变治疗方案。建议3：在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者(如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎性反应程度较重)等，应优先推荐干扰素治疗，对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。建议4：关于ALT为(1～2)×ULN或ALT>10×ULN的患者考虑干扰素治疗时，①对于反复出现轻度ALT水平升高[(1～2)×ULN]或ALT正常的患者，如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议行肝组织活检。对G2或以上患者，建议实施抗病毒治疗(包括干扰素)；②对于ALT水平明显升高(>10×ULN)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降。或已下降至<10×uln，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始；③对于alt水平明显升高(>10×ULN)的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案。建议5：关于聚乙二醇干扰素ct-2a的基本剂量和疗程及个体化调整，①治疗后患者外周血WBC总数≤1．5×109／L或中性粒细胞计数≤0．75×109／L或PLT计数≤50×109／L，应下调剂量至135 gg继续治疗，并加强监测；如外周血WBC总数≤1．0X109／L或中性粒细胞计数≤O．5×109／L或PLT计数≤25×109／L，应暂停使用1次，1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或PLT计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子(G--CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)或重组血小板生成因子等对症治疗。②对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者，至少维持巩固治疗6个月，必要时可适当延长疗程；对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应继续治疗，直至达到完全应答，并至少维持巩固治疗6个月。③对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降，且配合良好的患者，可以继续观察治疗1-3个月，再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。建议6：关于聚乙二醇干扰素a-2a治疗中的监测、随访和处理，①治疗前作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBeAg和HBsAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常规等，应进行肝脏超声或CT检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体('rpoAg)3等指标。②开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理(见建议10中不良反应的认识和处理)，指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。③治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBV DNA，明显下降后或复常后可延长监测问隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗一HBe的定量或半定量变化，同时还可检测HBsAg和抗一HBs的定量变化。④对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3～6个月随访1次。建议7：在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时，①不能根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果。②在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时，观察时间不宜过短，应在6个月甚至更长治疗时间后。③可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化，结合HBV DNA变化，进行综合判断。建议8：聚乙二醇干扰素治疗中，①HBeAg阳性患者24周时，如HBeAg效价下降至≤l0PEIU／mL，继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清学转换，但HBeAg效价仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg效价下降至10～100 PEIU／mL，可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg效价≥100 PEIU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷贝／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阳性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降至≤1500 IU／mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周仍耒发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500～20000 IU／mL，可继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量≥20000 IU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷贝／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。③HBeAg阴性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降>1 Ig IU／mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍>10 IU／mL、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如治疗24周患者HBsAg效价下降<1 lgIU／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。建议9：关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗，①HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBeAg效价≥100 PEIU／mL或HBsAg定量≥20000 IU／mL，且HBV DNA≥5.0 lg拷贝／mL，建议联合核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBsAg定量下降≤1 lg IU／mL，建议联合核苷(酸)类似物治疗。③经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗。如果HBV DNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清学转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷(酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治疗至72周；如果HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷(酸)类似物长期治疗。建议10：关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，①应密切监测外周血常规变化，对明显异常患者按建议5①中的方法处理。②要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者，可适当对症处理；对症状明显患者应与精神科医师共同诊治；对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。③应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般而言，对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。

编者按《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)是国内有关专家为临床医师科学合理应用IFN而制定的。《专家建议》源于临床需求，以扎实的循证医学证据为根本，具有较强的实用性、科学性和指导性。自2007年发表以来，《专家建议》已两度更新。从最初确立IFN适用人群、根据不良反应进行剂量调整或对症处理等的八条建议，到基于临床更高需求的应答指导治疗策略的补充建议，《专家建议》加深了临床医师对IFN治疗慢性乙型肝炎的认识，对合理应用IFN起了积极的指导作用。为了更好地普及、推广《专家建议》，参与《专家建议》讨论的部分专家深入解读，分享IFN临床应用的经验，帮助更多的临床医师真正用好IFN，为患者造福。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)对于慢性乙型肝炎的治疗目标有较为明确的要求，即实现持久免疫控制，也就是停药后持久应答，同时强调选择聚乙二醇IFN有助于实现这一目标。现对免疫控制在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的意义，以及抗病毒药物在实现持久免疫控制中的价值作一探讨。一、慢性乙型肝炎免疫控制的概念慢性乙型肝炎的免疫控制概念起源于慢性乙型肝炎自然史的研究，并在慢性乙型肝炎抗病毒治疗的实践中得以充实和深化。乙型肝炎的自然史研究发现，根据宿主与HBV的相互作用可将慢性乙型肝炎感染自然史分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动性携带期和再活动期。宿主在免疫清除期识别并开始清除HBV，在清除HBV的过程中出现HBeAg血清学转换是非常重要而有价值的事件，未经治疗而发生自发性血清学转换的比例极低，一般为2～15，但出现HBeAg血清学转换的患者往往可获得持续性的缓解，而且结局较好，发生肝硬化和肝细胞癌的风险较低。若是达到HBeAg血清学转换，并且HBVDNA转阴，则认为病情到达相对稳定的阶段，即可称之为非活动性携带期。但非活动性携带期并不意味着病毒得到彻底的清除。近年来发现，即使是实现了HBsAg血清学转换的患者，也并未真正达到病毒的彻底清除，特别是HBsAg血清学转换后的患者因风湿病或者肿瘤接受化学治疗等免疫抑制剂治疗时，可出现HBV复制的再活跃，并且出现肝炎的发作甚至重症化。这些现象提示，所谓的非活动性携带和HBsAg血清学转换均不代表病毒的清除，只是说明宿主控制了病毒的复制，疾病进入了稳定的阶段，因而称之为免疫控制比免疫清除更为恰当。关于免疫控制概念的广泛使用是在抗病毒治疗，特别是免疫调节剂如IFN等使用后，才被普遍接受，如Chan等较早应用这一概念评价聚乙二醇IFN的疗效，Liaw也提出应用免疫控制来取代治疗后所获得的非活动性携带概念。在接受抗病毒治疗后获得的免疫控制即指慢性乙型肝炎患者在治疗停药后，机体免疫系统仍能达到持久应答状态，能够抑制HBV的复制，维持持久的HBeAg血清学转换，控制慢性肝病的病情进展和复发，同时有望进一步实现更高治疗目标，获得HBsAg清除或血清学转换。因而，免疫控制在慢性乙型肝炎自然史中可以被认为是非活动性携带期，而在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中则为停药后的持久应答。二、持久免疫控制的临床标志持久免疫控制并非一个宽泛的免疫学概念，而是有着具体临床涵义的一个治疗目标。当前对于持久免疫控制的临床涵义是：停药后宿主的免疫系统仍对HBV有显著而明确的控制，HBVDNA处于不可测水平，且在停药后长期(一般要求6个月以上)不出现病毒学和临床的复发。当前的临床研究显示，停药后持久的HBeAg血清学转换和HBsAg定量低水平(甚至HBsAg清除或血清学转换)，预示宿主对病毒复制成功实现了免疫控制，病情将长期处于非活动和稳定状态。自然史告诉我们，HBeAg血清学转换是非常重要而有价值的事件，未经治疗而发生自发性血清学转换的比例较低，但出现HBeAg血清学转换的患者往往可获得病情持续性缓解，疾病进展延缓，而且预后良好。因此，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，抗病毒治疗实现HBeAg血清学转换是免疫控制的一个重要指标。对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，虽然获得了HBeAg血清学转换，但由于病毒对宿主的免疫控制出现了逃逸，在临床上属于再活动期。再活动期与实现免疫控制的非活动性携带状态的区别在于后者的HBVDNA水平低于或接近不可测水平，而且HBsAg的水平更低。因此临床上对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗既要求控制HBV复制，又要求HBsAg清除，或者降至不易出现复发的低水平。近年来的研究结果提示，经过充分的抗病毒治疗，若HBsAg在停药后仍然维持低水平亦可能预测持久免疫控制。迄今为止，HBsAg清除仍是最能反映免疫控制且最接近治愈的临床指标。血清HBsAg水平与肝内闭合环状DNA(cccDNA)水平呈正相关，是感染肝细胞的替代性指标，HBsAg清除可实现慢性乙型肝炎的完全缓解和长期预后的改善。不过，慢性乙型肝炎患者即使接受了抗病毒治疗，也仅少数患者可获得HBsAg消失。在自然史中，HBsAg水平的动态变化与慢性乙型肝炎自然病程和疾病进展密切相关。一项对1068例HBeAg阴性、HBVDNA<2000IU/mL的HBV携带者进行长达13年的随访研究根据患者基线HBsAg水平，探讨其与HBeAg阴性慢性乙型肝炎发作和肝硬化之间的关系，结果显示，低HBVDNA水平、ALT正常、且HBsAg低水平的疾病进展风险最小，这类患者的肝细胞癌年发生率仅为0.03；而HBVDNA<2000IU/mL、不考虑ALT水平或HBVDNA<2000IU/mL且ALT<40U/mL者的肝细胞癌发生率，分别为0.18和0.10。研究结果提示，HBsAg定量水平是慢性乙型肝炎进展的独立预测因素，HBsAg定量低水平患者预后较好。近年来研究显示，低水平的HBsAg(<100IU/mL)亦预示宿主对病毒复制的免疫控制，出现疾病进展的比例更低。目前有较多证据显示，抗病毒治疗期间的HBsAg定量水平可作为治疗能否实现持久免疫控制的预测指标。Liaw等的结果显示，聚乙二醇IFN类治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者24周时，HBsAg<1500IU/mL、≤20000IU/mL与>20000IU/mL的HBeAg血清学转换率分别为57%、45%和0。24周达到HBsAg<1500IU/mL和<20000IU/mL的患者比例分别为40%和86%。Marcellin等的研究结果显示，治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者24周有56%的患者HBsAg水平下降≥10%，与HBsAg水平下降<10%< span="">者相比，停药后持久应答率显著增加(43%比13%，P=0.0004)；治疗24周HBsAg水平下降≥10%者，停药后5年HBsAg清除率为22.4%，显著高于HBsAg水平下降<10%< span="">者的3.8%。近年来的研究提示，核苷(酸)类似物治疗期间HBsAg水平降低同样可预测疗效。三、抗病毒药物与持久免疫控制抗病毒治疗要实现持久免疫控制必须与机体免疫应答结合。目前主要的抗病毒治疗有核苷(酸)类似物和IFN类药物。第一个治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物上市已10余年，有较多证据证实核苷(酸)类似物主要是直接抑制病毒复制，而对宿主的免疫功能并无直接影响。核苷(酸)类似物治疗后病毒受到抑制，病毒负荷的减轻对机体免疫水平的恢复有一定益处，因而可以促进患者的HBeAg血清学转换。但停药后复发却十分多见，这就意味着通过口服核苷(酸)类药物难以获得持久的免疫控制，因而慢性乙型肝炎防治指南建议在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，获得HBeAg血清学转换后至少再用药1年。而对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，欧美指南更是主张除非获得HBsAg血清学转换，否则可能需要长期乃至终身用药。但临床研究显示，口服核苷(酸)类药物对慢性乙型肝炎患者的HBsAg水平无直接的影响，在获得HBVDNA转阴(低于可检测水平)后，继续用药可能需要5O年以上才能达到彻底消除HBsAg，这与宿主自然清除HBsAg的时间已经非常接近，即意味着若要通过核苷(酸)类药物治疗达到HBsAg清除的目标并不可行。因此，除应用口服核苷(酸)类药物控制HBV复制外，临床还需要有能调节免疫功能，并能促进宿主对HBsAg免疫清除以达到持久免疫控制的药物。IFN类属于具有免疫调节作用的抗病毒药物，具有抑制病毒和免疫调节双重作用。聚乙二醇IFN在免疫控制方面具有显著优势，通过有限的疗程获得较高的免疫控制状态，甚至达到HBsAg清除或血清学转换的目标，进而达到持久免疫控制，在停药后仍能控制HBV的复制并降低远期的肝细胞癌和肝硬化风险。目前临床常用的聚乙二醇IFN，停药后疗效持续稳定的比例明显优于核苷(酸)类似物，治疗后患者HBeAg血清学转换率高，停药后持久应答好，复发率低，且HBsAg清除比例高。Liaw研究显示，聚乙二醇IFNα-2a用于治疗HBeAg阳性患者时，治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率为36%，其中ALT>5～10倍正常值上限的患者HBeAg血清学转换率可达61%。另有研究提示，聚乙二醇IFN停药后HBsAg清除率可持续增加，HBeAg阳性患者停药后3年HBsAg清除率为11%，HBeAg阴性患者停药后5年HBsAg清除率为12%，充分证实聚乙二醇IFN在持久免疫控制方面的优势。正是基于这些研究结果，《专家建议》推荐：对有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者，应考虑追求更高的治疗目标，即停药后持久的病毒学应答和HBeAg血清学转换。对难以实现以上目标的患者，则可采取长期口服抗病毒药物，以达到维持HBV控制，降低肝硬化或者肝细胞癌等远期并发症的目的。这也与2012年欧洲肝病学会慢性乙型肝炎治疗指南，以及2013年英国国家卫生医疗质量标准署相关指南的推荐一致。四、小结持久免疫控制是慢性乙型肝炎治疗实现疾病长期缓解，停药后持久应答的关键。慢性乙型肝炎理想的治疗应该是既维持对HBV复制的长期抑制，又能帮助宿主建立持久的免疫控制。由于免疫控制具有特异性和记忆性，在停药后往往可以获得持久的治疗应答，因而是当前抗病毒治疗可以追求的现实目标。HBeAg血清学转换是免疫控制的重要标志，HBsAg则是衡量免疫控制程度的量化指标，可以预测有限疗程的效果。核苷(酸)类似物长期用药可以获得用药中的维持应答，但停药后难以实现持久免疫控制；聚乙二醇IFN有助于实现持久免疫控制，可以根据治疗前和治疗中的HBsAg水平，开展以治疗中应答指导下的个体化治疗设计，以实现更高的治疗目标和停药后的持久免疫控制。